Chemoterapie reaktivuje spící rakovinné buňky a spouští metastázy
Už dlouho se objevují spíše ojedinělé hlasy odborníků, které upozorňují na to, že chemoterapie spíše škodí než pomáhá. Často jsou tím myšleny především vedlejší účinky této drastické terapie, ale jak ukázala nová studie, je to ještě mnohem horší.
Chemoterapie totiž může rakovinu aktivovat, namísto toho, aby ji potlačovala. Chemoterapie má rakovinu zabíjet – ne ji vracet.
Průkopnická studie rakovinných buněk od He et al však odhalila, že běžné léky na rakovinu, jako je doxorubicin a cisplatina, mohou znovu probudit spící nádorové buňky, což vyvolává smrtelné metastatické relapsy – zejména v plicích.
Tyto „spící“ rakovinné buňky, známé jako diseminované nádorové buňky (DTC), mohou ležet skryté roky, než se znovu aktivují. Tato studie je první, která přímo dokazuje, že chemoterapie sama o sobě je může probudit.
Vědci použili myši s rakovinou prsu k modelování, jak chemoterapie ovlivňuje spící rakovinné buňky. Vyvinuli nástroj pro sledování genetiky nazvaný DormTracer, který označuje buňky, které přecházejí do klidového stavu, a odhaluje, zda se později začnou znovu dělit.
Klíčové kroky:
- Myši dostaly chemoterapii (doxorubicin nebo cisplatinu), poté byly v průběhu času sledovány spící nádorové buňky
- Pokročilé zobrazování a genetické markery rozlišovaly buňky, které zůstaly v klidu, od těch, které se „probudily“
- Některé myši dostávaly senolytické léky (k odstranění poškozených stromálních buněk) nebo inhibitory NET (k blokování pastí imunitního systému)
Zkoumali také nádorovou tkáň a krev pacientek s rakovinou prsu před a po chemoterapii – kontrolovali zánět, imunitní aktivitu a signály relapsu.
Klíčová zjištění:
1. Chemoterapie reaktivuje spící rakovinné buňky
- Pomocí DormTraceru tým ukázal, že u myší léčených chemoterapií došlo k nárůstu dříve spících rakovinných buněk, které znovu vstoupily do buněčného cyklu.
- Tyto znovu probuzené buňky vytvořily agresivní plicní metastázy týdny po chemoterapii – dokonce i v případech, kdy byl primární nádor pryč.
- Tento efekt byl specifický pro spící buňky; chemoterapie potlačila aktivní nádory, ale neúmyslně aktivovala ty spící.
2. Neutrofilní extracelulární pasti (NEN) jsou spouštěčem
- Chemoterapie nezasáhla pouze rakovinné buňky – způsobila, že fibroblasty v plicích vstoupily do stavu zvaného senescence (biologické stárnutí).
- Tyto senescentní buňky uvolňovaly prozánětlivé signály, které aktivovaly neutrofily – typ bílých krvinek.
- Neutrofily vytvořily NEN – lepkavé sítě DNA a enzymů jako MMP9 a neutrofilní elastáza, které remodelovaly plicní mikroprostředí a přímo vyvolaly probuzení spících DTC.
3. Proteiny SASP (C3, MIF, CXCL1) řídí tuto řetězovou reakci
- Senescentní fibroblasty uvolnily toxický koktejl známý jako SASP
- Tři klíčové faktory – komplement C3, faktor inhibující migraci makrofágů (MIF) a CXCL1 – byly identifikovány jako hlavní hnací síly tvorby NET.
- Myši, které postrádaly C3, měly po chemoterapii mnohem menší NET aktivitu a nižší výskyt metastáz.
4. Blokáda NEN nebo čištění senescentních buněk zabraňuje relapsu
- Podávání DNázy I (která rozkládá NEN) nebo GSK484 (inhibitor PAD4, který blokuje tvorbu NET) zcela zabránilo metastázám vyvolaným chemoterapií u myší.
- Podání Dasatinibu + kvercetinu (senolytická kombinace) vyčistilo senescentní fibroblasty a uzavřelo celou kaskádu, což vedlo jak k primární kontrole nádoru, tak k žádnému relapsu.
- Důležité je, že tato kombinace nesnížila účinnost chemoterapie při zmenšování primárního nádoru.
5. Mechanismus byl potvrzen u lidí
- U pacientek s rakovinou prsu měly plicní metastázy po chemoterapii vyšší hustotu NET a zvýšené hladiny C3, MIF a CXCL1.
- Vzorky krve ukázaly, že C3 a MIF po léčbě prudce vzrostly – zejména u pacientek, u kterých se později vyvinul relaps plic.
- Tyto markery by se mohly stát prediktivními biomarkery rizika relapsu v budoucím screeningu.
Tato studie převrací scénář konvenční léčby rakoviny. Chemoterapie může kontrolovat primární nádor, ale může také podpořit budoucí metastázy tím, že probudí skryté rakovinné buňky prostřednictvím zánětu a imunitní aktivace.
Je nejvyšší čas prozkoumat léčbu rakoviny, která nepoškozuje celé tělo a neaktivuje spící rakovinné buňky, tvrdí epidemiolog Nicolas Hulscher na Substacku.
